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Facteurs de prédisposition génétiques







Facteurs de prédisposition génétiques et maladies inflammatoires, quelles avancées ?

L'équipe du Professeur Corinne Miceli consacre une grande partie de ses recherches aux facteurs génétiques prédisposant aux rhumatismes inflammatoires. Si les causes des maladies inflammatoires rhumatismales sont multiples et encore mal connues, parmi les pistes étudiées, celles des facteurs de prédisposition génétique est en plein essor grâce, notamment, aux progrès des techniques d'identification.

Pr Corinne Micéli. Rhumatologue, CHU Kremlin-Bicêtre, Paris

BIOGRAPHIE
Née en 1966, Corinne Micéli est lauréate au concours de l'internat 1992, région Nord et Sud. Elle soutient sa thèse de doctorat en médecine et reçoit la médaille d'argent comme Prix de thèse en 1999. . Après son internat, elle effectue un stage de formation doctorale (Doctorat de Sciences de la Vie) à la Fondation Jean Dausset/CEPH dans le département d'étude génétique des maladies inflammatoires chroniques de 1999 à 2001. Elle obtient sa thèse de Sciences de la Vie en 2003. Elle est, depuis chercheur en contrat d'objectif avec l'INSERM (U1012). . Chef de Clinique-Assistante dans le service de rhumatologie du Pr M. Dougados (2001-2003) puis à l'hôpital de Bicêtre dans le service de rhumatologie du Pr X. Mariette (2003-2004), elle poursuit sa carrière de MCUPH (2004) puis de PUPH dans le service du Pr X. Mariette (2008) où elle exerce toujours actuellement. . Corinne Micéli s'intéresse tout particulièrement aux facteurs génétiques prédisposant aux rhumatismes inflammatoires.



Qu'est ce qui nous fait penser que les maladies auto-immunes ont des facteurs de prédisposition génétiques ?

Que ce soit pour le lupus, le syndrome de Gougerot-Sjögren, la polyarthrite rhumatoïde (PR), ou la spondylarthrite ankylosante (SA), l'agrégation familiale de ces maladies nous fait penser qu'il existe des facteurs étiologiques génétiques. Les agrégations familiales sont variables en fonction des maladies auto-immunes. Dans le cas de la SA, environ 20 % des collatéraux de 1er ou 2e degré sont atteints de spondylarthropathies, un psoriasis, une maladie de Crohn ou une uvéite.

En revanche, dans le lupus ou le syndrome de Sjögren, l'agrégation familiale comporte un large spectre de manifestations auto-immunes. En effet, si un individu est porteur d'un lupus, son entourage peut développer une pathologie autoimmune mais pas forcément la même que le cas index (thyroïdite autoimmune, PR...). Enfin, dans la PR, il existe clairement des agrégations familiales de PR mais aussi, une forte association à d'autres maladies autoimmunes.

Quelles sont les approches qui nous permettent d'identifier ces facteurs génétiques ?

Les progrès technologiques nous ont permis de bien avancer sur les 5 ou 10 dernières années. Jusqu'à présent, nous utilisions des approches « gènes-candidats ». À partir des données sur la physiopathogénie des maladies, nous émettions l'hypothèse, par exemple, qu'une cytokine pouvait être impliquée logiquement dans la prédisposition génétique à la maladie. Nous regardions, alors, l'association de polymorphismes de ces gènes à la maladie.

Quelques-unes unes de ces approches ont été bénéfiques mais, globalement, en dehors des antigènes tissulaires HLA, nous n'avons pas obtenu de données très importantes en terme de nombre de gènes identifiés.

Puis, grâce aux progrès de la technologie, et notamment aux puces ADN, nous avons pu génotyper d'abord 10 000 puis 200 000, 500 000 et maintenant 2 millions de variants génétiques en même temps. Ce sont les études « génomes entiers », les GWAS (Genome wide association study). Ces approches nous ont permis d'identifier plus rapidement de nombreux facteurs génétiques associés aux différentes maladies autoimmunes. Mais elles ont également leurs limites. Sur le plan statistique, plus nous réalisons d'analyses, plus nous avons de chances de faire des découvertes par hasard. Il faut donc faire des corrections pour le nombre de tests, ce qui augmente les seuils de significativité et nécessite donc d'avoir des populations de patients et de contrôles très importantes.

Ces approches ne se font plus à l'échelon d'une équipe comme du temps de l'approche « gène candidat » mais à l'échelon de consortium internationaux.

Quelles sont les grandes tendances que nous pouvons dégager ?

La grande découverte de ces dernières années est la mise en évidence d'une association entre des gènes liés à la voie interféron de type 1 (INF 1) et le lupus ou le syndrome de Sjögren. Auparavant, une signature interféron avait été observée dans le syndrome de Sjögren comme dans le lupus : les gènes impliqués dans la voie interféron de type 1 étaient surexprimés au niveau du sang périphérique, ou de l'organe cible de l'autoimmunité (glandes salivaires dans le syndrome de Sjögren, reins dans le lupus...). Aujourd'hui, les résultats des GWAS sont venus confirmer ces données. Le lupus et le syndrome de Sjögren sont des maladies très proches, partageant les mêmes facteurs de prédisposition. Dans notre laboratoire, nous avons identifié une association entre le gène IRF5, impliqué dans la régulation de la voie Interféron de type 1, et le syndrome de Sjögren. Or ce gène avait déjà été identifié comme facteur de susceptibilité génétique pour le lupus avec à peu près les mêmes amplitudes de prédispositions pour les porteurs des allèles à risque du gène.

Parallèlement, une association a été retrouvée entre le facteur de transcription STAT4, le syndrome de Sjögren et le lupus. Cette découverte est plus surprenante car STAT4 n'est pas impliqué dans la voie de l'interféron alpha mais dans celle de l'interféron gamma, une voie plutôt caractéristique de la polyarthrite rhumatoïde. Pourquoi des maladies avec des profils pathogéniques a priori très différents sont associées aux mêmes gènes ? Cette question reste posée et est très stimulante au plan intellectuel.

D'autres associations ont-elles été mises en évidence dans la spondylarthrite ?

Un autre gène important dans la spondylarthrite, est ARTS1 ou ERAP1. Il sert soit à cliver des récepteurs membranaires de cytokines, par exemple les récepteurs du TNF pour en avoir une forme soluble, soit à découper des grandes protéines en petits peptides pour pouvoir apprêter ces peptides à la surface des HLA de classe 1, comme le HLAB27.

Fait intéressant: l'association à ces polymorphismes d'ERAP 1 n'est présente que chez les patients porteurs de HLA-B27. L'hypothèse actuelle est que, d'une part, les particularités de conformation de HLAB27 qui s'associe en dimère de chaînes lourdes, créent un stress pour la cellule et induisent une réponse inflammatoire. D'autre part, le polymorphisme d'ERAP1 conduirait à un mauvais apprêtage des peptides et ainsi à une mauvaise présentation des peptides au HLA B27 ce qui amplifierait le stress intracellulaire.

Et dans la PR ?

Dans la PR, nous avons l'épitope partagé, un HLA fortement associé à la maladie qui est, de plus, un facteur de sévérité de la PR. Parallèlement, un certain nombre de gènes ont été associés à la PR, comme STAT4, TNFAIP3 (gène impliqué dans le rétro-contrôle de la voie NF.B) ou encore le gène PTPN22 dont la fonctionnalité reste très discutée.

En pratique qu'apportent ces découvertes ?

Le point important est que ces approches mettent en évidence de nombreux facteurs génétiques. Par exemple aujourd'hui dans le lupus, nous sommes à peu près à 40 variants génétiques associés à la maladie. Autour de 10 variants ont été identifiés par des approches gènes candidats et les 30 derniers ont été identifiés par des approches génomes entiers. Mais à chaque fois, nous n'observons que de petits effets, avec des odds ratio de 1,2 ou 1,3. Les patients ont 30 % de risque de plus de développer la maladie s'ils sont porteurs du variant mais c'est 30 % d'un risque faible. Ces variants sont aussi présents chez des sujets normaux. Je pense qu'il faut voir ces approches génétiques plutôt comme un moyen de compréhension des voies pathogéniques impliquées dans la maladie, et éventuellement pour déboucher sur des approches thérapeutiques de la voie impliquée, mais en aucun cas comme outil diagnostic. Une exception : HLAB27 qui est vraiment utilisé comme un outil diagnostic dans les spondylarthropathies. Dans ce cas, sa prévalence au sein d'une population de patients atteints de SA est 10 fois supérieure à celle de la population générale. Nous ne retrouvons jamais cette confi- guration avec les autres variants génétiques, même avec l'épitope partagé dans la PR.

L'étude de matrices de variants pourrait-elle augmenter l'intérêt diagnostique ?

En effet, les équipes qui travaillent sur ces sujets de génétique essayent de développer des schémas d'interactions épistatiques entre les gènes. Mais au final, si le risque de développer la maladie est plus important, le nombre de patients concerné est marginal. Cela en limite l'intérêt. De plus, ce type d'approche est discutable du point de vue statistique car de grandes populations sont nécessaires pour obtenir des puissances statistiques de démonstration. L'approche est intéressante pour tenter de comprendre comment les gènes interagissent mais, là encore, cet outil comme approche diagnostique n'est pas à l'ordre du jour.

Quelles sont les autres limites des ap?proches GWAS  ?

Un des travers des approches Gwas est qu'elle permet de trouver des associations mais pas la conséquence fonctionnelle de ces variants, c'est-à-dire leur impact sur l'expression ou la fonctionnalité du gène.

C'est typiquement le cas de STAT4. Une association a été retrouvée entre un ou deux variants de STAT4 et le syndrome de Sjögren. Mais le variant est dans un intron du gène, c'est-à-dire une région non codante, ni même dans une région régulatrice du gène.

Nous avons le même problème dans la spondylarthrite ankylosante. D'une part, il y a le facteur génétique HLAB27, connu depuis 35 ans, et pour lequel nous avons une petite idée très théorique de ces conséquences fonctionnelles potentielles.

Mais à ce facteur génétique prépondérant, s'ajoutent deux variants génétiques dont nous ignorons la ou les conséquences fonctionnelles. L'un d'eux est situé dans le récepteur à l'interleukine 23, un récepteur qui sert à la survie des lymphocytes TH17, des lymphocytes qui pourraient être en excès dans de nombreuses maladies auto-immunes et avoir un rôle délétère.

Nous ignorons si la présence du variant module l'expression du récepteur, ou si elle joue plutôt sur la transduction du signal après la fixation d'IL23. Ces questions restent en suspens.

Ces progrès génétiques ont-ils permis de développer des thérapeutiques ?

En ce qui concerne le lupus ou le Sjögren, les approches génétiques n'ont pas, à elles seules, permis le développement de thérapeutiques. Cependant, la mise en évidence d'une association entre des gènes liés à la voie de l'INF de type 1, le lupus ou le syndrome de Sjögren, mettent un coup de projecteur sur cette voie. De fait, il existe des développements pour cibler la voie INF 1 avec des anticorps dirigés contre l'INF de type 1. Il y a actuellement une étude de phase III en cours de développement pour le MEDI545, une molécule qui cible l'INF de type 1. Ce développement n'est pas le fruit exclusivement des études génétiques, mais d'un faisceau d'arguments. La génétique vient juste conforter l'idée de suivre cette piste.

Au sujet des spondylarthropathies au sens large, des développements sont en cours sur la voie TH17 comme avec l'ustékinumab (Stelara), un anticorps monoclonal humain qui cible la sous-unité p40 de l'IL-12 et de l'IL-23, interleukine impliquée dans le recrutement des lymphocytes Th17 proinflammatoires. La molécule n'a pour l'instant l'AMM que dans le psoriasis sous sa forme cutanée, mais la génétique renforce l'importance de cette voie dans la pathogénie des spondylarthropathies et va certainement inciter les firmes à développer des essais thérapeutiques dans ces maladies.

Un mot sur l'avenir ?

L'avenir est au séquençage à haut débit de l'exome, les régions codantes de nos gènes. Nous considérons qu'il peut y avoir jusqu'à 6 millions de variants fréquents dans le génome. Mais si nous comptons les variations rares (mutations), il peut y en avoir plusieurs dizaines de millions. Les puces de deux millions de variants ne nous permettent pas de tout voir. Le séquençage à haut débit va nous permettre d'identifier des mutations beaucoup plus rares mais qui sont peut-être beaucoup plus fonctionnelles. Le séquençage à haut débit est important pour expliquer la fonctionnalité des variants. Par la suite, le séquençage entier de génomes chez des patients qui ont un phénotype très bien caractérisé, va certainement nous permettre d'avancer dans la compréhension et l'identification des variants. Mais ces approches sont la génétique de demain, elles sont extrêmement coûteuses. Aujourd'hui, seules quelques équipes les utilisent.

Aude LECRUBIER

Source internet: http://www.impact-sante.fr




Spondylarthrite ankylosante: De nouvelles pistes génétiques

Nature Genetics

C’est une percée en génétique sur les causes de cette maladie incurable et handicapante de la colonne vertébrale. La spondylarthrite ankylosante, un type d'arthrite est bien associée à de nombreuses variations génétiques identifiées par ces chercheurs de l’Australo-Anglo-American Spondyloarthritis Consortium and du Wellcome Trust qui publient dans l’édition en ligne du 10 juillet de la revue Nature Genetics. Identifier les gènes qui contribuent à la spondylarthrite ankylosante pourra aider à comprendre la biologie de la maladie et suggérer de nouvelles approches thérapeutiques pour son traitement.

Cette étude d'association pangénomique a porté sur les variations génétiques les plus fréquentes chez les personnes atteintes de la maladie et est parvenue à identifier plusieurs nouvelles variantes génétiques associées à la maladie. Les auteurs confirment également des variants génétiques déjà identifiés lors d’ études précédentes et ont commencé à regarder quels gènes à proximité de ces variantes peuvent jouer un rôle dans la maladie. Les chercheurs ont ainsi analysé l'ADN de 1.787 personnes de Grande-Bretagne et d’Australie atteintes et 4.800 témoins d'ascendance européenne. Ils ont examiné les variations génétiques au sein de l'ADN pour déterminer s'il y avait des différences entre les personnes atteintes et les témoins. Les chercheurs ont combiné leurs résultats avec les résultats d'une autre étude similaire, le Consortium Spondyloarthritis australo-anglo-américain, qui examinait les associations génétique sur 3.023 cas et 8.779 contrôles. Les chercheurs ont ensuite tenté de reproduire leurs résultats sur un autre groupe de 2.111 patients atteints et 4.483 témoins.

La spondylarthrite ankylosante a une forte composante génétique mais les gènes qui jouent un rôle ne sont pas encore entièrement cernés, bien que la maladie ait été associée avec le gène HLA-B27. Ce gène code pour une protéine impliquée dans la promotion d'une réponse du système immunitaire. Cependant, seulement 1 à 5% des porteurs du gène HLA-B27 développent la spondylarthrite ankylosante et d’autres données laissent à penser que d'autres gènes sont impliqués. Cette étude visait à identifier ces autres gènes.

Les chercheurs ont pu ainsi confirmer plusieurs variations génétiques que les précédentes études avaient déjà associées à la maladie, près des gènes HLA-B, ERAP1, IL23R, KIF21B ou dans des zones situées sur le chromosome 2 ou 21 où il n'y avait aucun gène connu. En outre, les chercheurs ont identifié des variations dans trois nouveaux sites de l'ADN, situées près des gènes RUNX3 gènes, LTBR-TNFRSF1A et IL12B. 4 autres variations ont également été découvertes à proximité des gènes PTGER4, TBKBP1, ANTXR2 et CARD9.

Les chercheurs constatent que,

- RUNX3 encode une protéine nécessaire pour former un certain type de cellules immunitaires dont sont déficients les patients atteints de spondylarthrite ankylosante,

- PTGER4 encode une protéine qui semble jouer un rôle dans le renforcement de l'os en réponse au stress,

- la variation dans le gène HLA-B27 et ERAP1 accroît le risque de spondylarthrite ankylosante.



Des résultats qui complètent le nombre de variations génétiques associées à la spondylarthrite ankylosante, chaque site contenant des gènes qui semblent avoir des fonctions biologiques spécifiquement connectées à la spondylarthrite ankylosante.

Source: Nature Genetics 2011, Published online July 10 2011 doi:10.1038/ng.873








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